刚刚结束的第62届美国血液学年会（ASH），因为疫情首次以线上形式举行。这项血液学“盛宴”汇聚了全球各地的血液肿瘤专家和学者，多项重磅级的研究进展在此会议上进行了公布。其中有医院宋玉琴教授团队的入选了ASH壁报交流，本篇文章将就此研究进行解读，并特邀宋玉琴教授分享此次研究成果，以供读者参考。
研究背景
经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的特征是肿瘤细胞占比较小（1-5%），而巨噬细胞、T细胞和其他免疫细胞等占优势的肿瘤微环境1。包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）等在内的Fc段未经改造的抗PD-1抗体在复发难治性（R/R）cHL治疗中均展现出不错的疗效，然而，只有少数患者能获得持久的完全缓解（CR）。既往有研究发现，未经改造的Fc段可通过与巨噬细胞上的Fcγ受体结合，激活抗体依赖性巨噬细胞介导杀伤T效应细胞（ADCP效应），从而影响了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性2，3。替雷利珠单抗是一种人源化的IgG4抗PD-1抗体，通过对Fc段进行改造来最小化与巨噬细胞上Fcγ受体（FcγR）的结合4。临床前数据显示，在巨噬细胞和T细胞富集条件下，替雷利珠单抗不诱导ADCP，因此其抗肿瘤活性不受影响。并且一项关键的2期临床试验数据显示，替雷利珠单抗治疗中国R/RcHL患者，总体缓解率（ORR）高达87.1%，CR率达62.9%5。本研究探讨了在cHL肿瘤微环境中，巨噬细胞的FcγR的表达是否会影响替雷利珠单抗的疗效，并探索了其他与替雷利珠单抗完全缓解相关的生物标志物。
研究方法
BGB-A-共入组70例R/RcHL患者，其中41例患者是多色免疫荧光（mIHC）检测评估人群；36例患者是基于表达谱（GEP）检测评估人群。mIHC可对T细胞（CD8）、巨噬细胞（CD68）、Fcγ受体（CD64）、PD-L1、CD30进行定量和空间位置分析；GEP分析采用HTGEdgeSeq测序平台的个免疫治疗相关大panel进行测序，对CR和非CR患者进行基因表达差异化分析。
人群的基线特征和临床结果
研究结果
在cHL临床样本中，研究将带有FcγRI的巨噬细胞（CD68+;FcγR1+）和CD8+T细胞进行定量，针对替雷利珠单抗的缓解率进行关联分析。
在高免疫浸润微环境下，不论FcγR1+巨噬细胞的丰度如何，替雷利珠单抗均取得较高的CR率，可能正是由于替雷利珠单抗经过Fc段改造，不与巨噬细胞上的Fcγ受体结合，这一潜在MOA差异所致。
替雷利珠单抗在表达FcγR1的巨噬细胞（CD68+;FcγR1+）高水平组和低水平组中的CR率相似（71.4％vs60％，Fisher检验p=0.85）。理论认为，在T细胞和巨噬细胞都较高的情况下，Fc-FcγR交联和ADCP更易发生。因此研究进一步针对T细胞（CD8+）高度富集的微环境中巨噬细胞对CR率的影响分析，结果显示，替雷利珠单抗的CR率仍然不受巨噬细胞的影响（高表达组vs低表达组为86.6%vs85.7%）。
mIHC分析案例示意图
CD8T细胞，巨噬细胞定量和CR率的关系
采取多色免疫荧光中的空间分析模块，对距离CD8+T细胞30μm以内的巨噬细胞平均数进行分析，发现FcγR1+巨噬细胞的平均数对替雷利珠单抗的CR率无显著影响（高平均数组vs低平均数组为85.7%vs80%，Fisher检验为ns）。
除此之外，本研究还探讨了其他可能与替雷利珠单抗CR率的相关肿瘤微环境因素。
mlHC定量肿瘤中的CD8+T细胞浸润程度和GEP检测的肿瘤炎症标记（TIS）基因特征与对替雷利珠单抗的完全缓解相关：CR患者中，CD8+T胞浸润程度更高（CRvs非CR，p=0.03）同时TIS基因表达更高（CRvs非CR，p=0.04）。
注：TIS是由18个基因组成的genesignature，反应肿瘤微环境中的炎症程度。其中红色标注的基因为单基因水平上在CRvs非CR患者显著差异化的基因。
研究结论
不同于其他PD-1抗体药物，替雷利珠单抗具有改造过的Fc区段，从而消除了ADCP，避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。本研究第一次在临床样本中验证了替雷利珠单抗的抗肿瘤活性不受肿瘤微环境中巨噬细胞的影响，从机理层面揭示了替雷利珠单抗在R/RcHL患者中高CR率的原因。同时研究还揭示了肿瘤微环境中的CD8+T细胞的富集和肿瘤炎症基因特征与替雷利珠单抗治疗cHL获得更高的CR率相关。
专家点评
cHL与其他B淋巴细胞相比，具有独特的免疫微环境，由巨噬细胞、T细胞以及稀有的（1%）克隆性恶性霍奇金细胞和Reed-Sternberg（HRS）细胞等组成的肿瘤微环境，它们之间进行相互作用，而且PD-L1/PD-L2表达上调，T细胞活性被抑制，促使肿瘤逃避了机体对增殖的控制和免疫监视，这为PD-1抗体药物在R/RcHL治疗中的应用奠定了坚实的基础。但不同的PD-1抗体药物间的CR率差异很大，既往有基础研究发现：PD-1抗体的疗效可能受巨噬细胞上Fcγ受体与PD-1抗体的Fc段结合的影响，从而引发了ADCP，使T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。而替雷利珠单抗对抗体的Fc段进行改造，消除了ADCP，进而一定程度避免T细胞的消耗。本研究利用mIHC和GEP等技术，对巨噬细胞进行多维度分析，证实在巨噬细胞和T细胞富集的条件下，替雷利珠单抗不诱导ADCP，从而避免了的T细胞清除，从机制上对替雷利珠单抗在R/RcHL患者获得高CR率（CR率达62.9％）进行了解释。
宋玉琴教授
主任医师、博士生导师
医院淋巴瘤科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治。先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项，省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金等；获省级科技进步三等奖，以第一或通信作者发表SCI论文40余篇，主译学术专著3部。
参考文献
1.AokiT,etal.CancerDiscov.;10（3）:-.
2.DahanR,etal.CancerCell.;28:-.
3.ArlauckasS,etal.SciTranslMed.;9:eeal.
4.ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.;67:-.
5.SongY,etal.Leukemia.;34:-.
戳”阅读原文“，我们一起进步预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇