1.基本信息
患者女，8岁，患儿智力较同龄儿落后，注意力不集中，语言能力很落后，运动能力尚可，多动。
体检：神清，长脸，人中长，双眼距稍宽，尿床。颅脑MRI未见异常，正常儿童脑电图。
疑诊：智力低下。
2.检测结果
2.1全外显子检测结果—阴性
结果说明：
全外显子检测仅检测2万个基因编码区的变异,未发现与受检者临床表型相关的致病变异。
2.2大片段变异检测（CNV-seq）—阴性
结果说明：
CNV检测存在长度为.59kb的重复，但由于断点不够精确，未能提示疾病相关关键基因。
该患者送检序贯项目，在trio-WES、trio-CNVseq检测阴性后，免费进行trio-WGS（家系全基因组）检测。
2.3全基因组检测结果—阳性
检测到长度为.74kb的重复，其中包含智力障碍关键基因KIAA。
图：重复位置区域所覆盖的基因示意图2.4结果解读
生物学意义解读
WGS检测数据提示受检者seq[GRCH37]dup(X)(q13.3q13.3)区域发生约.74Kb的单倍重复变异，父亲野生型,母亲单倍重复。该单倍重复变异疑似断点位置发生在KIAA基因1号外显子内(NM_:E1),KIAA基因为已知的单倍剂量不足基因（HIScore=3），该变异可能导致基因功能丧失，依据ACMG标准判定为可能致病。
遗传学意义解读
KIAA基因相关疾病为X连锁智力发育障碍98型（OMIM:），该变异遗传自受检者母亲，母亲表型正常，但该疾病存在不完全外显，且可能存在X染色体失活偏移，因此遗传学吻合。
临床特征解读
KIAA基因的致病性变异可导致X连锁智力发育障碍98型，是一种神经发育障碍,其特征为精神运动发育迟缓，语言能力差，行为异常，整体生长不良，面部特征畸形，经常出现早发性癫痫。女性携带者有的有表型，有的无表型，男性则往往比女性表型更严重。目前认为，女性携带者的表型差异是由于X染色体偏移失活，或者嵌合体所导致[1]。
HPO表型词
尿失禁，激素依赖性肾病综合征，张口容貌，唇红薄，下颌前凸，圆脸，人中短，额头窄，鼻梁突出，鼻翼发育不全，鼻孔前倾，睑裂下斜，流涎，嘴角下斜，长鼻子，短鼻，鼻梁凹陷，后天性小头畸形，帐篷状上唇，下肢痉挛，第五指弯曲变形，下肢肌萎缩，躯干肌张力减退，短指（趾），巨耳，内斜眼，凝视麻痹，攻击行为，社交障碍，焦虑，多动，眼神交流差，智力障碍，共济失调，全面性发育迟缓，失语，全面性强直-阵挛发作，失神发作，全身性肌阵挛发作，癫痫持续状态，高度失律/高峰失律，磨牙，失张力癫痫发作，自咬，刻板性手部扭动，刻板性身体摇摆，婴儿痉挛，口吃，坐的能力延迟，强直发作，重复性手扑翼样运动，贪食症，通贯掌，生长不良，出生后生长迟缓，胃食管反流，阵发性呕吐,喂养困难,胎儿产前发育或出生异常，胎动增加，中枢性甲状腺功能减退。
与患者表型：智力障碍表型相关。
综上所述，提示本案例KIAA基因变异的危害性与患者表型存在相关性。
2.5KIAA基因介绍
基因结构示意图3.案例点评
临床上需要特别注意全面发育迟缓的患儿的致病因素复杂，送检项目时应考虑全面的检测方案。对于本受检者，由于该重复变异发生断点的位置位于关键基因KIAA基因的第一个外显子内，而KIAA基因恰好位于重复CNV边缘，由于WES（无法识别断点外显子）及CNVseq（断点边界误差大约有5-20kb）检测方法的局限性，这两种检测方法对该基因的这种情况无法检出，而WGS方法却可以实现精准检测（断点边界误差＜10bp），最终帮助临床明确了病因。由此可见，选择全面的检测方案可以避免往复送检，提高诊断率，更好的帮助预后评估、指导治疗与再生育。
参考文献：
1.deLangeIM,HelbigKL,WeckhuysenS,etal.DenovomutationsofKIAAinfemalescauseintellectualdisabilityandintractableepilepsy.JMedGenet.Dec;53(12):-.